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医学科学院邓洪斌,北楼专家讲坛

2019-09-30 15:15

北楼专家讲坛:小分子免疫肿瘤学的巨大机会

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主讲人:唐南洪

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主讲人工作单位:福建医科大学附属协和医院

中国医学科学院医药生物技术研究所邓洪斌课题组与宋丹青课题组在著名医学杂志《柳叶刀》子刊EBioMedicine上发表合作研究,报道了一种新的肿瘤免疫治疗天然小分子化合物,并揭示其作用机制。

时间:2018年12月5日14:30

近年来,肿瘤免疫疗法发展迅速。以免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫疗法获得了2018年诺贝尔生理医学奖。靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的肿瘤免疫治疗在临床中取得了一定的积极疗效。抗PD-L1单抗(Avelumab、Durvalumab等)及抗PD-1抗体(Nivolumab、Pembrolizumab等)在临床试验中对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等肿瘤均显示出了良好的治疗活性,但同时也存在价格昂贵,作用范围较小、患者响应率不高等局限性。此外,随着上述药物的广泛使用,越来越多的肿瘤患者出现一系列严重致命的并发症,如免疫性肝炎、免疫性肺炎等,让它的进一步应用“束手束脚”。

地点:北梯五

与抗体药物相比,小分子肿瘤免疫治疗药物能够穿透细胞膜作用于细胞内靶点,调节细胞的代谢从而改变肿瘤微环境,而且与单抗药物相比能够大大降低药物开发成本,从而降低患者治疗费用,有望开启肿瘤免疫治疗的下一个研发热点。目前靶向PD-1/-D-L1的肿瘤免疫治疗尚无小分子药物上市。因此,研发方便肿瘤患者使用,以PD-1/PD-L1为靶点的小分子药物是肿瘤免疫疗法的前沿领域,前景非常广阔。

主讲人简介:唐南洪,医学博士,教授、博士研究生导师,全国疑难及重症肝病攻关协作组委员。任职福建医科大学附属协和医院福建省肝胆外科研究所,长期从事肝脏肿瘤的免疫与分子生物学诊断、实验性治疗以及肝细胞的功能研究,曾获福建省医学科技奖二等奖。近年来,主持2项国家自然科学基金及多项福建省科技创新联合资金、省自然科学基金和省医学创新基金等项目,发表SCI论文近二十篇。

天然动植物资源是创新药物研究开发的巨大宝库。近年来,中国医学科学院医药生物技术研究所邓洪斌课题组与宋丹青课题组一直致力于寻找天然植物来源的小分子肿瘤免疫治疗药物,并建立了多种针对PD-L1/PD-1这对免疫检查点的小分子化合物筛选模型。经过不断探索,他们从一系列自主创新的小分子化合物库中筛选,发现了具有独特桥环骨架的新型苦豆碱衍生物SA-49可通过MITF依赖性溶酶体途径降解肿瘤细胞中PD-L1,阻断其对PD-1的抑制作用从而激活T细胞,发挥肿瘤免疫治疗作用。

讲座主要内容:近年来,随着基因工程自体T细胞和免疫检查点抑制抗体应用于临床,肿瘤的免疫治疗进入了一个新的阶段。这些有效的免疫治疗策略是通过调节T细胞共受体信号来加强对肿瘤相关抗原的识别,或通过减轻T细胞疲劳来逆转免疫耐受,但这类疗法都有免疫反应相关的副作用,而小分子化合物正可对此施展优势、补强功能,存在巨大机会。

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组织单位:基础医学部

SA-49是从500余个自主合成的小分子化合物库中筛选获得的具有肿瘤免疫治疗潜质的候选药物。该研究发现,SA-49能显著下调肿瘤细胞中以及细胞表面PD-L1的表达,促进共培养的T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。动物模型进一步显示SA-49在小鼠体内可激活肿瘤浸润性T细胞活性,从而杀伤肿瘤细胞。进一步的机制研究发现,SA-49能够通过PKCα-GSK3β途径激活MITF的核转位,介导PD-L1发生溶酶体途径降解从而发挥其抗肿瘤活性。此外,SA-49还具有较好的安全性,小鼠灌胃给药LD50>1000 mg/kg,显示出较好的应用前景。该研究为SA-49有望成为肿瘤免疫治疗药物的一个全新组分提供了有力的临床前证据,促进了我国天然产物创新药物研究。

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SA-49发挥肿瘤细胞免疫杀伤作用的分子机制

中国医学科学院医药生物技术研究所助理研究员张娜、硕士生窦玥莹为本文共同第一作者。邓洪斌、宋丹青研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(No.81773782,81621064),中国医学科学院重大协同创新项目-重大前沿研究(2016-12M-1-011)以及中国药学会-以岭生物医药创新基金(GL-1-B04-20180366)的资助。

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